Մոտ ապագա՞, թե՞ միֆ․ ե՞րբ կստեղծվի քաղցկեղի պատվաստանյութը

Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության տվյալներով` աշխարհում տարեկան արձանագրվում է քաղցկեղի շուրջ 10-12 մլն նոր դեպք և շուրջ 9,6 մլն մահացության դեպք: Հայաստանում տարեկան նոր դեպքերը միջինում 7700 են:

Վիճակագրական տվյալների վերլուծության համաձայն` տղամարդկանց շրջանում առավել տարածված են՝ շնչափողի, բրոնխների, թոքի, լյարդի, միզապարկի և շագանակագեղձի, իսկ կանանց շրջանում` կրծքագեղձի, արգանդի մարմնի և վզիկի քաղցկեղը: Վերջին տարիներին թե՛ տղամարդկանց, թե՛ կանանց շրջանում ստամոքսի և կոլոռեկտալ քաղցկեղների դեպքերի աճի միտում է գրանցվել:
Չարորակ ուռուցք կարող է զարգանալ ԴՆԹ-ի մեկ մուտացիայի շնորհիվ, իսկ իմունոթերապիան ուռուցքաբանության ապագան է

Ինչո՞ւ է առաջանում քաղցկեղը

Հասկանալու համար, թե ինչպես է գործում հակաքաղցկեղային թերապիան, դուք պետք է հասկանաք, թե որ բջիջներն ու նորագոյացություններն են կոչվում չարորակ: Ի դեպ, առավել տարածված «քաղցկեղ» տերմինը վերաբերում է միայն էպիթելային չարորակ նորագոյացություններին, և չի ընդգրկում ուռուցքային հիվանդությունների ողջ հսկայական խումբը։

Գոյություն ունեն երկու տեսակի նորագոյացություններ՝ բարորակ և չարորակ: Դրանց հիմնական տարբերություններն աճի տեսակներն են: Բարորակները դանդաղ են աճում և միայն սեղմում են շրջակա հյուսվածքները։ Չարորակ բջիջները ներթափանցում են հարևան կառույցներ և ոչնչացնում դրանք, այսինքն՝ տեղի է ունենում մետաստազներ՝ չարորակ բջիջների մուտքը այլ օրգաններ տարբեր ձևերով և երկրորդական գոյացությունների զարգացում։
Չարորակ բջիջները միշտ «կոտրվում» են գենետիկորեն. դրանց հատկությունները ուղղակիորեն կապված են ԴՆԹ-ի մուտացիաների հետ, որոնք ազդում են դրանց վերարտադրության, աճի և բջիջների գենոմի վերականգնման-վերակառուցման մեխանիզմների վրա: Հիմնական գեները, որոնք մուտացիայի ենթարկվելով, քաղցկեղ են առաջացնում, պրոտո-օնկոգեններն են և ուռուցքի աճը ճնշող միջոցները: Օրինակ, մուտացիայի ենթարկված պրոօնկոգենները կարող են առաջացնել վնասված բջիջների աննորմալ, շատ արագ և անվերահսկելի բաժանման և չարորակ աճի գործընթացը: Իսկ ուռուցքը ճնշող գեների մուտացիան և ֆունկցիայի կորուստը, որոնք օգնում են հայտնաբերել ԴՆԹ-ի վնասը և սկսել «սխալ» բջիջի ոչնչացման գործընթացը, կարող է հանգեցնել չարորակ ուռուցքի զարգացմանը։

ԴՆԹ-ի վնասից բացի, հիվանդության զարգացման վրա ազդում են արտաքին գործոնները՝ վիրուսներ (օրինակ՝ հեպատիտ B և C վիրուսներ, մարդու պապիլոմավիրուսի որոշ շտամներ, ՄԻԱՎ, հերպեսի վիրուսների որոշ տեսակներ), բակտերիաներ, օրինակ՝ Helicobacter pylori։, մակաբույծներ, ճառագայթում, դեղեր (հիմնականում հորմոնալ), սնուցում, ապրելակերպ և շատ ավելին։ Կարևոր դեր է խաղում քրոնիկական բորբոքումն ու օրգանների վնասումը, որի պատճառով արագանում է բջիջների բաժանումը։

Երբ կստեղծվի քաղցկեղի դեմ վակցինան

«Կոտրված» բջիջը չի աշխատում մարմնի կանոններով. այն սկսում է աննորմալ արագ և անվերահսկելի բաժանվել՝ չպատասխանելով ազդանշաններին, և չոչնչանալ, ինչպես դա սովորաբար տեղի է ունենում բջջային խզումների ժամանակ։ Առաջանում և աճում է չարորակ ուռուցք, որը խախտում է օրգանի աշխատանքը և մետաստազավորում է լիմֆով, արյունով և այլ ուղիներով դեպի տարբեր օրգաններ։ Մետաստազներն իրենց հերթին կարող են տեղափոխվել այլ օրգաններ։ Ամենից հաճախ մարդը մահանում է մետաստազներից, այլ ոչ թե առաջնային ուռուցքից։
Ինչպե՞ս է աշխատում քաղցկեղի իմունոթերապիան

Իմունային համակարգը սովորաբար պայքարում է ուռուցքային բջիջների դեմ. այն ճանաչում և ոչնչացնում է դրանք, բայց այս գործընթացը կարող է խանգարվել. որոշ բջիջներ խուսափում են հայտնաբերվելուց և շարունակում են բազմանալ: Օգտագործվում են տարբեր տեսակի դեղամիջոցներ՝ ստիպելու իմունային համակարգին հայտնաբերել և ոչնչացնել քաղցկեղի բջիջները:

Օրինակ, անցակետի արգելակիչներն ապաակտիվացնում են չարորակ բջիջների մակերեսի պաշտպանիչ սպիտակուցները՝ օգնելով իմունային համակարգին ճանաչել դրանք: Որոշ իմունոմոդուլատորներ կարող են ակտիվացնել իմունային բջիջները և ուժեղացնել դրանց ազդեցությունն ուռուցքի վրա: Նաև բուժման համար իմունային T-լիմֆոցիտները, որոնք արդեն շփվել են նորագոյացության հետ, կարող են հիվանդից վերցնել, աճեցնել և փոփոխել լաբորատորիայում և կրկին ներարկել ավելի մեծ քանակությամբ կամ բարելավված հատկություններով:

Քաղցկեղի պատվաստանյութի հայեցակարգը հիմնականում հիմնված է այն փաստի վրա, որ չարորակ բջիջներն ունեն հատուկ անտիգեններ, և իմունային համակարգը կարող է «մարզվել» գտնել այդ անտիգենները՝ ուռուցքի դեմ պայքարելու համար: Այնուամենայնիվ, չարորակ հիվանդությունների բուժման պատվաստանյութերը դեռ չեն կատարել իրենց խնդիրը. նախ՝ քաղցկեղի բջիջներ արտադրող անտիգենները հայտնաբերվում են նաև այլ առողջներում, ուստի իմունային համակարգը կարող է «անտեսել» ուռուցքը, և երկրորդ՝ հենց նորագոյացությունները պաշտպանված են իմունային բջիջներից՝ արգելափակելով դրանց գործառույթը և կանխելով ուռուցքի ներթափանցումը։ Մինչ այժմ պատվաստանյութերը չափազանց թույլ են խթանում ուռուցքի նկատմամբ իմունային պատասխանը, որպեսզի զգալի ազդեցություն ունենան հիվանդների վիճակի վրա և նվազեցնեն մահացությունը:

Քաղցկեղի բուժման համար դեղամիջոցներ չկան; Բժիշկները շատ են աշխատում այս ուղղությամբ, ներկայացնում են պատենտներ, նոր գաղափարներ, բայց մինչև այժմ հաստատված վակցինաներից մեկը հիվանդի կյանքը երկարացնում է ընդամենը 4 ամսով; Վակցինայի ստեղծման և առաջարկվող տարբերակների մասին 168.am-ը ներկայացնում է ստորև։

KRAS գենային արգելակող դեղամիջոցներ

Հատկապես հաճախ մուտացիայի է ենթարկվում պրոօնկոգեն KRAS-ը, որը պատասխանատու է բջիջների աշխատանքի ընթացքում ազդանշանների փոխանցման համար։ Դրա մուտացիան կարող է հրահրել ուռուցքի աճը և թոքերի, ենթաստամոքսային գեղձի, աղիների և այլ օրգանների քաղցկեղի զարգացումը: Մուտացված KRAS-ը հայտնաբերվում է թոքերի քաղցկեղով հիվանդների 30%-ի, ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով՝ 90%-ի և հաստ աղու՝ 50%-ի մոտ:

Դեղերի որոնումը, որոնք արգելակում են, «անջատում» են վնասված գենը, դարձել է ուռուցքաբանության խոստումնալից տարածք։ Նման մի նյութ՝ սոտորասիբը, արդեն գրանցված է FDA-ում (ԱՄՆ Սննդամթերքի և դեղերի վարչություն): Sotorasib-ը առաջին դեղամիջոցն է, որը հաստատվել է ուղղակիորեն թիրախավորելու վնասված KRAS գենը: Կլինիկական ուսումնասիրությունները ցույց են տվել համեմատաբար ցածր թունավորություն և լավ կարճաժամկետ արդյունքներ: Խոստումնալից դեղամիջոցներից մեկը, ըստ Nature ամսագրում հրապարակման, LY3537982-ն է, քանի որ այն գտնվում է հետազոտության փուլում, այն արդեն ցույց է տվել 10 անգամ ավելի բարձր արդյունավետություն, քան սոտորասիբը: Այնուամենայնիվ, նպատակային KRAS թերապիան ունի թերություններ, առաջին հերթին՝ չարորակ բջիջներում դեղերի դիմադրության զարգացումը:

Ինչպե՞ս է KRAS արգելակիչ պատվաստանյութն աշխատում քաղցկեղի բուժման և կանխարգելման համար

Բրիտանական Ֆրենսիս Քրիքի ինստիտուտից բժիշկ Ռեյչել Ամբլերը նույնպես որոշել է KRAS գենի մասին ժամանակակից գաղափարները կիրառել քաղցկեղի բուժման մեջ։ Նրա նախագիծն ուղղված է գենային ամենատարածված մուտացիաների թիրախավորմանը՝ G12V, G12D և G12 °C: Ամբլերը մշակում է պատվաստանյութ, որը պետք է խթանի հարմարվողական, խիստ հատուկ իմունային պատասխանը և ակտիվացնի CD8 T-լիմֆոցիտները: Եթե ​​դեղամիջոցն արդյունավետ լինի, իմունային բջիջները կհայտնաբերեն ուռուցքը KRAS գենի մուտացիաների միջոցով և կկործանեն այն: Ինքը՝ գիտնականը, իր պատվաստանյութը համեմատում է գրիպի պատվաստման հետ, որը նաև բարձրացնում է հարմարվողական իմունիտետը։

Պատվաստանյութը բաղկացած է երկու տարրից՝ KRAS սպիտակուցի բեկորներից և DNGR-1 սպիտակուցին հատուկ հակամարմիններից, որը հանդիսանում է դենդրիտային բջիջների մի մասը, որոնք հակագենը ներկայացնում են T-լիմֆոցիտներին: Առանց հակագենի ներկայացման, T-լիմֆոցիտները չեն կարող ճանաչել այն և ոչնչացնել օտար կառուցվածքը, ուստի դենդրիտային բջիջները իմունային պատասխանն ակտիվացնելու ամենակարևոր մասն են: Հակամարմինները կատարում են չարորակ նորագոյացության պրոտեին-հակագինը անմիջապես դենդրիտային բջիջներին հասցնելու գործառույթը, որպեսզի T-լիմֆոցիտները «սովորեն» ուռուցքի հակագենիկ կառուցվածքը և կարողանան հայտնաբերել այն: Ռեյչել Ամբլերը կարծում է, որ պատվաստանյութը կարող է օգտագործվել քաղցկեղի բուժման և կանխարգելման համար:

Պատվաստանյութի առաջին փորձարկումների արդյունքները

Մկների վրա թեստերի առաջին արդյունքները բավականին հուսադրող են թվում. պատվաստանյութը մեծացրել է ուռուցքներով կենդանիների գոյատևման մակարդակը և արդյունավետորեն դանդաղեցրել քաղցկեղի աճը: Պատվաստանյութի հետազոտությանը մասնակցել է մկների երկու խումբ. առաջինների մոտ արդեն թոքերի ուռուցքներ են եղել, իսկ երկրորդների մետ ուռուցքներն աճեցվել են արհեստականորեն: Գիտնականները փորձարկել են՝ ինչպես բուժման ռազմավարությունը, այնպես էլ՝ պատվաստանյութի կարողությունը՝ կանխելու ուռուցքի զարգացումը ռիսկի ենթարկված անձանց մոտ: Երկրորդ խմբում մկների 40%-ի մոտ ընդհանրապես քաղցկեղ չի առաջացել, իսկ 60%-ի մոտ քաղցկեղն ավելի ուշ է զարգացել, քան սպասվում էր: Արդեն հիվանդ մկների մեջ պատվաստված մկների 65%-ը ողջ է մնացել 75 օր հետո, չպատվաստված մկների մոտ այս ցուցանիշը կազմել է ընդամենը 15%:

Ինքը՝ Ամբլերը, ենթադրում է, որ դեղամիջոցն արդյունավետ կլինի հակաքաղցկեղային այլ բուժման հետ համատեղ: Այնուամենայնիվ, դա չի նշանակում, որ հայտնաբերվել է քաղցկեղի համադարման միջոց. մինչ նախագիծը շատ վաղ փուլում է, անհնար է որևէ բան կանխատեսել առանց պաշտոնական կլինիկական փորձարկումների արդյունքների: Դիմադրության հարցը բաց է մնում. Քաղցկեղի ազգային ինստիտուտի պատվաստանյութերի բաժնի ղեկավար Ջեյ Բերզովսկին The Washington Post-ին ասել է, որ այս պահին շուկայում կա քաղցկեղի բուժման միայն մեկ գրանցված պատվաստանյութ, և դա միայն 4 ամսով ավելացնում է հիվանդների կյանքի տևողությունը: Ամեն դեպքում, աշխարհում չկան պատվաստանյութեր, որոնք կարող են բուժել քաղցկեղը։ Սա ապագայի տեխնոլոգիան է, թեև, ամենայն հավանականությամբ, ոչ հեռու: ԱՄՆ-ի իմունոուռուցքաբանության կենտրոնի համատնօրեն Ջեֆրի Շլոմն ընդգծում է՝ «Դա պարզապես ժամանակի հարց է»։

Սիրարփի Աղաբաբյան